心肌炎的診斷，治療與預(yù)后

本文來源：中華心力衰竭和心肌病雜志, 2022,06(4) : 330-334.

本文作者：李岳華 黃潔

心肌炎是一種心肌局限性或彌漫性炎性非缺血性疾病，心肌炎的臨床譜非常廣泛，包括急性心肌炎、慢性心肌炎、炎癥性心肌病及心肌炎癥反應(yīng)等。由于其臨床表現(xiàn)差異性較大，故其診斷依賴于心內(nèi)膜心肌活檢（endomyocardial biopsy，EMB）的病理結(jié)果。

一、心肌炎的流行病學(xué)

心肌炎的發(fā)病率大約為10~22/10000。2013年，全球共有150萬心肌炎患者，其中約有2.5%表現(xiàn)為急性爆發(fā)性心肌炎。雖然心肌炎的發(fā)病在年齡、性別及種族方面存在差異，但總體而言，心肌炎的發(fā)病年齡段主要為年輕及中年，平均診斷年齡約為42歲。

二、心肌炎的病原學(xué)

心肌炎的病因很多，包括感染性（病毒、細(xì)菌、真菌及寄生蟲等），自身免疫性（如Churg-Strauss綜合征、克羅恩病、巨細(xì)胞性心肌炎及肉瘤樣病等），藥物高反應(yīng)性（如青霉素、氯氮平、天花疫苗及破傷風(fēng)類毒素等），及對化療藥物的慢性暴露等。其中，病毒感染是最重要的原因。在歐洲及美國，據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，柯薩奇病毒和細(xì)小病毒B19是心肌炎最常見的病因。德國的一項(xiàng)單中心數(shù)據(jù)報(bào)道，細(xì)小病毒B19是心肌炎最常見的病因（55.7%），其次是人類皰疹病毒（24.1%）及EB病毒（1%）。

三、心肌炎的分型

目前，關(guān)于心肌炎的分型應(yīng)用最廣泛的是1987年發(fā)布的Dallas標(biāo)準(zhǔn)：EMB心肌炎的組織學(xué)證據(jù)為心肌炎癥細(xì)胞浸潤并伴有相鄰心肌細(xì)胞的變性和壞死。如果沒有心肌細(xì)胞的變性和壞死，可視為邊界性心肌炎。當(dāng)炎癥細(xì)胞浸潤存在時(shí)，可進(jìn)一步分為淋巴細(xì)胞性，嗜酸性粒細(xì)胞性，巨細(xì)胞性，肉芽腫性或多核細(xì)胞性心肌炎。1991年，Lieberman等將心肌炎分為如下四種類型：暴發(fā)性心肌炎、急性心肌炎、慢性活動(dòng)性心肌炎和慢性遷延性心肌炎。（1）暴發(fā)性心肌炎的特點(diǎn)是發(fā)病突然，伴有嚴(yán)重的左心室功能障礙和心源性休克，EMB提示多部位的活動(dòng)性心肌炎并伴有較高死亡率；（2）急性心肌炎可隱匿發(fā)病，伴有一定程度左心室功能障礙，EMB提示活動(dòng)性或邊界性心肌炎，可完全康復(fù)或進(jìn)展為擴(kuò)張型心肌病；（3）慢性活動(dòng)性心肌炎起病隱匿，臨床表現(xiàn)同急性心肌炎，EMB因疾病進(jìn)展程度可表現(xiàn)為活動(dòng)期或緩解期心肌炎，伴不同程度纖維化及巨細(xì)胞浸潤，疾病的轉(zhuǎn)歸是擴(kuò)張型心肌�。唬�4）慢性遷延性心肌炎隱匿發(fā)病，左心室功能可正常，EMB提示心肌活檢提示活動(dòng)性或邊界性心肌炎，可完全康復(fù)或進(jìn)展為持續(xù)性心肌炎。Sagar等則從臨床角度出發(fā)，將心肌炎分為可能性亞臨床急性心肌炎，可能性急性心肌炎和明確的心肌炎。

四、心肌炎的病理生理

目前研究發(fā)現(xiàn)，有三種途徑參與病毒性心肌炎。初始階段，病毒通過受體介導(dǎo)的噬心肌細(xì)胞核糖核酸病毒的內(nèi)吞作用直接侵襲心肌細(xì)胞，形成最初的病毒血癥，繼之以自然殺傷細(xì)胞及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)階段，即導(dǎo)致細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1、2，腫瘤壞死因子，及干擾素γ介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。在經(jīng)EMB證實(shí)的心肌炎中，炎癥細(xì)胞浸潤在淋巴細(xì)胞性心肌炎中最常見（55%），其次為邊界性心肌炎（22%），肉芽腫性心肌炎（10%），巨細(xì)胞性心肌炎（6%），嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎（6%）。這種炎癥狀態(tài)可進(jìn)展為輕微，中度以及重度。最后，克隆B細(xì)胞活化使炎癥持續(xù)化，伴有心肌細(xì)胞壞死，心臟功能異常。

五、心肌炎的臨床表現(xiàn)

心肌炎患者通常伴有不典型的全身癥狀，如發(fā)熱，肌肉酸痛，呼吸道癥狀，及胃腸道癥狀等。多數(shù)情況下，心臟受累多為急性及爆發(fā)性。急性心肌炎初始癥狀可表現(xiàn)為心悸或者運(yùn)動(dòng)性呼吸困難，或類似急性冠脈綜合征，如胸痛，心律失常，心衰，猝死等。

急性期后，病毒介導(dǎo)的心肌炎癥有3種可能的臨床過程：（1）病毒被完全清除，且無殘留，即完全愈合；（2）病毒感染持續(xù)存在；（3）病毒感染導(dǎo)致自身免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)并持續(xù)存在；后兩種情況下，患者可由急性心肌炎并進(jìn)展為慢性擴(kuò)張型心肌病。

部分患者以爆發(fā)性心肌炎的方式發(fā)病，表現(xiàn)為急性發(fā)病且快速進(jìn)展性心肌炎，其臨床特征包括嚴(yán)重的急性心室運(yùn)動(dòng)障礙，多伴有正常的左心室舒張期末內(nèi)徑，3天內(nèi)發(fā)展為心力衰竭，偶爾會(huì)有病毒感染的前兆和發(fā)熱。目前****的關(guān)于心肌炎的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)約有10.2%的爆發(fā)性心肌炎患者伴有急性進(jìn)展性血流動(dòng)力學(xué)障礙，并需要機(jī)械輔助治療，約8.6%~12%的爆發(fā)性心肌炎患者以猝死為首發(fā)癥狀。

六、心肌炎的診斷

心肌炎的診斷通常是排他性診斷。心肌炎的臨床癥狀幾乎與急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）、心肌病、瓣膜病及心包炎難以區(qū)分。心肌炎可伴有胸痛，心肌損傷標(biāo)志物（心肌肌鈣蛋白及肌酸激酶）水平的升高，心電圖的異常包括（ST-T段的壓低或抬高，T波倒置及病理性Q波形成等）。在最近一項(xiàng)經(jīng)EMB證實(shí)的心肌炎的觀察性研究中，約92.6%患者伴有心電圖異常，最常見的是ST-T段改變（59.0%），其次是束支傳導(dǎo)阻滯（10.6%）。超聲心動(dòng)圖的表現(xiàn)也是沒有預(yù)測價(jià)值的，輕型的心肌炎可以沒有明顯超聲學(xué)發(fā)現(xiàn)，超聲心動(dòng)圖往往在鑒別爆發(fā)性心肌炎與急性心肌炎時(shí)有意義，前者多表現(xiàn)為左心室壁明顯增厚而左心室內(nèi)徑正常，而后者多表現(xiàn)為左心室舒張末期內(nèi)徑增加。鑒于炎癥反應(yīng)可以為局灶性，故節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常不能用于區(qū)分心肌炎與ACS。此外，通常需要行冠狀動(dòng)脈造影來區(qū)分心肌炎和ACS。

在美國心臟病學(xué)會(huì)、美國心臟協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)制定的指南（簡稱指南）中，EMB仍然是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)。EMB應(yīng)該用于新發(fā)生的（<2 周）、左心室正�；驍U(kuò)張的合并有血流動(dòng)力學(xué)惡化的患者（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。EMB應(yīng)該用于不能解釋的2周至3個(gè)月內(nèi)首發(fā)心力衰竭，伴有左心室擴(kuò)大、惡性室性心律失常、二或三度房室傳導(dǎo)阻滯，對1~2周常規(guī)治療無反應(yīng)患者（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。

在過去的幾十年中，心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）檢查作為一種安全無創(chuàng)的檢查越來越廣泛應(yīng)用于評估心室功能、內(nèi)徑等。在對比劑作用下，CMR對于急性心肌炎組織充血，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及心肌壞死均有重要的診斷價(jià)值。路易斯湖標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為與心肌炎相關(guān)的炎癥、水腫、壞死通常反應(yīng)于如下3個(gè)CMR參數(shù)：（1）T1加權(quán)像（釓為造影劑）全心心肌早期增強(qiáng)顯影；（2）在T2加權(quán)像上，局部或全心心肌信號強(qiáng)度增強(qiáng)提示心肌水腫；（3）釓增強(qiáng)掃描時(shí)，心肌呈延遲強(qiáng)化信號。最近的專家共識建議滿足如上2條即可以認(rèn)為CMR診斷的準(zhǔn)確性。釓增強(qiáng)延遲強(qiáng)化是心肌炎全因死亡、心血管原因死亡及猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

七、心肌炎的治療

心肌炎的治療可以廣義地分為支持性治療（如下1-6）和病因治療（如下7-8）。

1. 心肌心包炎的治療。當(dāng)患者有胸痛癥狀，但心肌酶，心功能正常時(shí)，處理與心包炎相同，秋水仙堿1~2 mg/d，并逐漸減量，可以用于緩解癥狀。也可以用小劑量的非甾體類抗炎藥。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，非甾體類抗炎藥會(huì)加重心肌炎患者心力衰竭癥狀，故美國心臟協(xié)會(huì)建議在病毒性心肌炎患者避免使用非甾體類抗炎藥。

2. ACS樣癥狀的治療。當(dāng)患者有胸痛癥狀，但心肌酶，心功能正常時(shí)，排除心臟缺血、肺栓塞及消化系統(tǒng)急癥時(shí)，處理與心包炎相同。

3. 心律失常的治療。對于心動(dòng)過緩或傳導(dǎo)阻滯，在心肌炎急性期，可給予臨時(shí)起搏治療。急性期持續(xù)性快速室性心律失�；蛴邪Y狀的非持續(xù)性室性心律失常，建議使用胺碘酮治療，但不建議植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫起搏器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）。評估ICD的置入應(yīng)該在心肌炎的慢性期且伴有持續(xù)性心律失常發(fā)作。如果患者有持續(xù)反復(fù)性快速心律失常發(fā)作，建議行電生理檢查及射頻消融。

4. 心力衰竭的藥物治療�；颊哂行牧λソ叩陌Y狀時(shí)應(yīng)該按照指南，規(guī)范抗心力衰竭藥物治療，包括β受體阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）。研究證實(shí)，β受體阻滯劑可以改善心肌炎患者心室功能，減少住院時(shí)間，提高生存率。但是β受體阻滯劑不能用于急性充血性心力衰竭患者。在容量負(fù)荷過重的患者可以使用利尿劑，有助于減緩心肌炎進(jìn)展為擴(kuò)張型心肌病。在紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ級患者，推薦使用醛固酮受體拮抗劑（鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，mineralocorticoid receptor antagonists，MRA），可以縮短住院時(shí)間以及提高生存率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ACEI、ARB及MRA有減輕炎癥反應(yīng)，減少心肌細(xì)胞壞死和抗纖維化的作用。其他新藥如腎素抑制劑，伊伐布雷定，目前臨床研究無明顯改善預(yù)后的結(jié)果。

5. 心力衰竭的器械或循環(huán)輔助治療。盡管大部分伴有心力衰竭的心肌炎患者對藥物治療有效，但仍有部分患者需要機(jī)械循環(huán)輔助（mechanical circulatory support，MCS）。一項(xiàng)納入187例心肌炎患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，約29%患者需要MCS。是否使用MCS依賴于患者病情進(jìn)展和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。短暫MCS包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP），體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO），心室輔助裝置等，在可能恢復(fù)的重癥心肌炎患者中應(yīng)該考慮使用。尤其是ECMO對于爆發(fā)性心肌炎患者而言是一種非常好的MCS。ECMO可以用于評估患者需要永久或短暫MCS。盡管大部分患者在ECMO支持下可以康復(fù)，仍有部分患者需要長時(shí)間MCS，甚至需要心臟移植。這些患者心臟移植術(shù)后的生存率與因其他疾病行心臟移植患者的生存率基本相同。

6. 康復(fù)治療。在心肌炎的康復(fù)期，6個(gè)月內(nèi)建議患者避免有氧運(yùn)動(dòng)和競技運(yùn)動(dòng)。6個(gè)月后建議患者復(fù)查超聲心動(dòng)圖，評估左心室功能和左心室內(nèi)徑。當(dāng)患者左心室功能正常，左心室內(nèi)徑正常，且無相關(guān)的心律失常時(shí)建議患者開始運(yùn)動(dòng)。若患者是穩(wěn)定的心力衰竭狀態(tài)，應(yīng)該做相關(guān)運(yùn)動(dòng)量調(diào)整，避免過度運(yùn)動(dòng)。

7. 免疫抑制劑治療。作為病因治療，免疫抑制劑，包括潑尼松，硫唑嘌呤及環(huán)孢霉素在早期的隨機(jī)對照試驗(yàn)并沒有發(fā)現(xiàn)有良好的臨床獲益，包括全因死亡率及左心室功能。近年來，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢霉素，糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、莫羅單抗（Muronomab，CD3單抗）可以改善巨細(xì)胞性心肌炎患者預(yù)后，提高生存率。近期研究發(fā)現(xiàn)在心肌炎后心肌病，抗x心力衰竭藥物治療無效的患者中使用環(huán)孢霉素和潑尼松可以有效改善左心室功能，提高生活質(zhì)量。靜脈注射丙種球蛋白亦有相關(guān)研究，但與對照組相比，無明顯改善左心室功能。另外，研究發(fā)現(xiàn)，免疫吸附治療可以清除抗體和體液免疫標(biāo)志物，有效改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，并緩解心肌炎癥。

8. 抗病毒治療。目前尚沒有美國食品和藥物管理局認(rèn)可的抗病毒藥物可以應(yīng)用于心肌炎。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)干擾素β在腸病毒及腺病毒介導(dǎo)的心肌炎中清除病毒基因和改善左心室功能的作用，但是在臨床試驗(yàn)中并沒有達(dá)到在所有患者中均可以清除病毒的狀態(tài)的作用。

八、心肌炎的預(yù)后

一般情況下，大部分伴有心力衰竭的癥狀和體征的心肌炎患者通常伴有輕度的左心室功能障礙，伴有輕度的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejective fraction，LVEF）的下降（LVEF 40%~50%）。這些患者在數(shù)周乃至數(shù)月內(nèi)可以完全康復(fù)。在伴有明顯心力衰竭癥狀和體征，LVEF<35%，左心室舒張末期內(nèi)徑>60 mm的患者約有50%進(jìn)展為慢性但穩(wěn)定的心功能異常狀態(tài)，25%患者會(huì)持續(xù)惡化，剩余25%會(huì)完全康復(fù)。

急性心肌炎的生存率變化較大，說明EMB證實(shí)的心肌炎的臨床表現(xiàn)和預(yù)后的關(guān)聯(lián)性較差。不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素與非缺血性心肌病類似，包括暈厥病史，束支傳導(dǎo)阻滯，LVEF<40%，NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ級，及肺動(dòng)脈高壓等，為不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)平均隨訪12年的研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)EMB證實(shí)的心肌炎患者中，死亡率為28%，其中，心力衰竭為****的死亡原因，占61%，其次為猝死（13%）和非心源性死亡（13%）。在伴有心力衰竭同時(shí)伴有心律失常及胸痛的患者中，如無及時(shí)心臟移植，其長期生存率是最差的。無論患者發(fā)病形式如何，6個(gè)月時(shí)NYHA心功能分級，左心房擴(kuò)張程度以及LVEF是長期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。相反，在年輕爆發(fā)性心肌炎的患者中，在經(jīng)過數(shù)周適當(dāng)?shù)腗CS治療后可以達(dá)到完全康復(fù)。1年無心臟移植的生存率可達(dá)90%以上。出乎意料的是，伴有輕微癥狀的急性心肌炎通常在發(fā)病時(shí)就開始伴有持續(xù)性心肌損傷，在無心臟移植狀態(tài)下，其1年生存率為85%，重要的是活動(dòng)期組織病理學(xué)證據(jù)與生存率提高相關(guān)，也說明了在治療過程中反復(fù)行心肌活檢的重要性。

爆發(fā)性心肌炎的死亡率與急性心肌炎不同。研究發(fā)現(xiàn)其院內(nèi)死亡率可達(dá)25%。其中需要MCS的比例高達(dá)29.4%。在無心臟移植狀態(tài)下，爆發(fā)性心肌炎和非爆發(fā)性心肌炎的9年生存率分別為64.5%以及100%。

總而言之，心肌炎是一種心肌炎癥性疾病，其臨床表現(xiàn)和進(jìn)展差異較大，診斷為排他性診斷，EMB是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)。雖然免疫抑制劑及抗病毒治療為目前研究熱點(diǎn)，但是支持治療，包括藥物及MCS是心肌炎治療的核心。